Производные дигидропиридина dikils.ru

Производные дигидропиридина

Антагонисты кальция – механизм действия, список препаратов

Антагонисты кальция (АК) или блокаторы кальциевых каналов (БКК) – это большая группа препаратов, которая используются для лечения артериальной гипертонии, стенокардии, аритмии, ишемической болезни сердца, заболеваний почек. Первые представители БКК (верапамил, нифедипин, дилтиазем) были синтезированы еще в 1960-1970-х и применяются до сих пор.

Рассмотрим подробно механизм действия антагонистов кальциевых каналов, их классификацию, показания, противопоказания, побочные эффекты, особенности лучших представителей группы.

Классификация препаратов

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения разделил всех представителей блокаторов кальция на две группы – селективные, неселективные. Первые взаимодействуют только с кальциевыми каналами сердца, кровеносных сосудов, вторые – любыми структурами. Поэтому применение неселективных АК сопряжено с большим количеством нежелательных реакций: нарушением работы кишечника, желчного, матки, бронхов, скелетных мышц, нейронов.

Основные представители неселективных АК – фендилин, бепридил, циннаризин. Первые два лекарственных средства применяются редко. Циннаризин улучшает микроциркуляцию нервной ткани, широко применяется для лечения различных видов нарушений мозгового кровообращения.

К селективным блокаторам кальциевых каналов относят 3 класса препаратов:

  • фенилалкиламины (группа верапамила);
  • дигидропиридины (группа нифедипина);
  • бензотиазепины (группа дилтиазема).

Все селективные БКК подразделяют на три поколения. Представители второго отличаются от предшественников продолжительностью действия, более высокой тканевой специфичностью, меньшим числом негативных реакций. Все антагонисты кальциевых каналов последнего поколения – производные нифедипина. Они имеют ряд дополнительных свойств, нехарактерных для более ранних препаратов.

В клинической практике прижился другой тип классификации АК:

  • пульсоускоряющие (дигидропиридиновые) – нифедипин, амлодипин, нимодипин;
  • пульсозамедляющие (недигидропиридиновые) – производные верапамила, дилтиазема.

Принцип работы

Ионы кальция являются активаторами многих тканевых обменных процессов, включая мышечное сокращение. Большие количества минерала, поступившие внутрь клетки, заставляют ее работать в максимально интенсивном режиме. Чрезмерное усиление метаболизма повышает ее кислородную потребность, быстро изнашивает. БКК препятствуют прохождению ионов кальция через клеточную мембрану, «закрывая» особые структуры – медленные каналы L-типа.

«Входы» такого класса находятся в мышечной ткани сердца, кровеносных сосудах, бронхах, матке, мочеточниках, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, тромбоцитах. Поэтому блокаторы кальциевых каналов взаимодействуют, прежде всего, с мышечными клетками этих органов.

Однако благодаря разнообразию химической структуры, воздействие препаратов отличается. Производные верапамила влияют преимущественно на миокард, проводимость сердечного импульса. Препараты подобные дилтиазему, нифедипину – на мышцы сосудов. Некоторые из них взаимодействуют только с артериями определенных органов. Например, нисолдипин хорошо расширяет сосуды сердца, нимодипин – мозга.

Основные эффекты БКК:

  • антиангинальный, антиишемический – предотвращают, купируют приступ стенокардии;
  • антиишемический – улучшают кровоснабжение миокарда;
  • гипотензивный – понижают артериальное давление;
  • кардиопротективный – уменьшают сердечную нагрузку, снижают кислородную потребность миокарда, способствуют качественному расслаблению сердечной мышцы;
  • нефропротективный – устраняют сужение почечных артерий, улучшают кровоснабжение органа;
  • антиаритмический (недигидропиридиновые) – нормализуют сердечный ритм;
  • антиагрегантный – предупреждают слипание тромбоцитов.

Список препаратов

Наиболее распространенные представители группы представлены в таблице ниже.

Нифедипин

Дилтиазем

Нимодипин

Лерканидипин

Первое поколение
Представители Торговое название
Верапамил
  • Изоптин;
  • Финоптин.
  • Адалат;
  • Кордафлекс;
  • Коринфар;
  • Фенигидин.
  • Кардил
Второе поколение
Галлопамил
  • Галлопамил
  • Плендил;
  • Фелодип;
  • Фелотенз.
  • Нимопин;
  • Нимотоп.
Третье поколение
Амлодипин
  • Амловас;
  • Амлодак;
  • Амлодигамма;
  • Амлонг;
  • Кармагип;
  • Норваск;
  • Нормодипин;
  • Стамло М.
  • Лаципил;
  • Сакур.
  • Занидип;
  • Леркамен;
  • Лерканорм;
  • Лерникор.

Показания к назначению

Чаще всего антагонисты кальция назначают для лечения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца. Основные показания к назначению:

  • изолированное повышение систолического давления у людей пожилого возраста;
  • сочетание АГ/ИБС и сахарного диабета, бронхиальной астмы, патологий почек, подагры, нарушения обмена липидов;
  • комбинация ИБС и артериальной гипертонии;
  • ИБС с наджелудочковыми аритмиями/некоторыми видами стенокардии;
  • микроинфаркт (дилтиазем);
  • устранение приступов ускоренного сердечного ритма (тахикардии);
  • уменьшение частоты сердечных сокращений при приступах фибрилляции, трепетания предсердий (верапамил, дилтиазем);
  • альтернатива бета-блокаторам при их непереносимости/наличии противопоказаний.

Артериальная гипертония

Гипотензивное действие БКК усиливают другие препараты от давления, поэтому их часто назначают вместе. Оптимальной комбинацией считается сочетание антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина, ингибиторов АПФ, тиазидных диуретиков. Возможно совместное использование с бета-блокаторами, другими типами гипотензивных лекарств, но его эффект менее изучен.

Ишемическая болезнь сердца

Лучше всего с недостаточным кровоснабжением миокарда справляются недигидропиридиновые БКК (производные верапамила, дилтиазема) и дигидропиридины 3 поколения (амплодипин). Предпочтение отдают последнему варианту: действие препаратов последнего поколения более длительное, прогнозированное, специфичное.

Сердечная недостаточность

При сердечной недостаточности применяют только 3 вида блокаторов кальциевых каналов: амлодипин, лерканидипин, фелодипин. Остальные препараты негативно влияют на работу больного сердца; уменьшают силу мышечного сокращения, сердечный выброс, ударный объем.

Преимущества

Благодаря особому механизму действия, антагонисты кальциевых каналов сильно отличаются от других гипотензивных лекарств. Основные достоинства медикаментов группы БКК в том, что они:

  • не влияют на обмен жиров, углеводов;
  • не провоцируют спазм бронхов;
  • не вызывают депрессии;
  • не приводят к нарушению электролитного баланса;
  • не снижают умственную, физическую активность;
  • не способствуют развитию импотенции.

Возможные побочные эффекты

Большинство больных хорошо переносят препараты, особенно 2-3 поколений. Частота появления, тип нежелательных реакций очень различны, зависят от класса. Наиболее часто осложнения сопровождают прием нифедипина (20%), гораздо реже дилтиазема, верапамила (5-8%).

К самым распространенным/неприятным последствиям относятся:

  • отеки лодыжек, нижней части голени – особенно подвержены пожилые люди, которые много ходят/стоят, имели травмы ног или заболевания вен;
  • тахикардия, внезапно появляющееся чувство жара, которое сопровождается покраснением кожи лица, верхней части плеч. Характерно для дигидропиридинов;
  • снижение сократительной функции миокарда, замедление сердечного ритма, нарушение сердечной проводимости – типичны для пульсозамедляющих БКК.

Побочные эффекты БКК различных групп

Негативная реакция Верапамил Дилтиазем Нифедипин
Головная боль + + ++
Головокружение + + ++
Сердцебиение ++
Покраснения кожи ++
Гипотензия + + ++
Отеки ног ++
Уменьшение частоты сердечных сокращений + +
Нарушение сердечной проводимости + +
Запор ++ -/+

Противопоказания

Препараты нельзя назначать при:

  • артериальной гипотензии;
  • систолической дисфункции левого желудочка;
  • тяжелом аортальном стенозе;
  • синдроме слабости синусового узла;
  • блокаде атриовентрикулярного узла 2-3 степени;
  • осложненной фибрилляции предсердий;
  • геморрагическом инсульте;
  • беременности (первый триместр);
  • грудном вскармливании;
  • первые 1-2 недели после перенесенного инфаркта миокарда.

Относительные противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов

Группа верапамила, дилтиазема Группа нифедипина
  • беременность (второй, третий триместры);
  • цирроз печени;
  • частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин.
  • беременность (второй, третий триместры);
  • цирроз печени;
  • нестабильная стенокардия;
  • тяжелая гипертрофическая кардиомиопатия.

Не рекомендуется применять препараты вместе с празозином, магния сульфатом, терапию дигидропиридинами дополнять нитратами, а недигидропиридиновых лекарств – амиодароном, этацизином, дизопирамидом, хинидином, пропафеноном, β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении).

Список препаратов блокаторов кальциевых каналов: показания и особенности использования

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – это группа лекарственных средств, которые имеют различную природу происхождения, но имеют схожий механизм действия. Кроме того, у них могут варьироваться сопутствующие терапевтические эффекты. Список препаратов блокаторов кальциевых каналов состоит из небольшого количества представителей. Их число немногим превышает 20.

Группа химотерапевтических средств, которая называется антагонистами кальция, широко применяется в медицине. Эти препараты используются для лечения различных патологий сердечно-сосудистой системы.

Классификация антагонистов кальция основывается на химической структуре, а также по времени их открытия. Таким образом, выделяют 4 основные группы, к которым относятся:

  1. Дигидропиридины (группа нифедипина).
  2. Дифенилалкиламины (группа верапамила).
  3. Бензотиазепины (группа дилтиазема).
  4. Дифенилпиперазины (группа циннаризина).

Дигидропиридиновые антагонисты кальция являются основной группой, так как она постоянно развивается и имеет наибольшее количество представителей блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, выделяют несколько препаратов, которые не относятся ни к одной из вышеперечисленных групп.

Существует четыре поколения БМКК. К третьему и четвертому поколению относятся только дигидропиридиновые антагонисты кальция. Первым препаратом, который был синтезирован в середине 20 века, относящийся к этой группе лекарств, является Верапамил. Именно это средство дало начало развитию этой лекарственной группы.

Основными представителями антагонистов кальция являются:

  • Верапамил, Тиапамил, Фалипамил, которые относятся к группе фенилалкиламинов.
  • Дилтиазем, Клентиазем представляют бензотиазепины.
  • Циннаризин и Флунаризин относятся к дифенилпиперазинам.
  • Никардицин, Нифедипин, Нимодипин, Фелодипин, Лацидипин и Лерканидипин относятся к дигидропиридиновым антагонистам кальция.

Группа дигидропиридина скоро пополнится новыми представителями, так как для ряда лекарственных средств продолжаются клинические испытания, которые необходимо пройти для получения разрешения для выхода на фармакологический рынок.

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов заключается в том, что эти вещества блокируют поступление ионов кальция внутрь клетки. Блокирование кальциевых каналов приводит к изменению работы органов и тканей. Независимо от природы происхождения, каждый препарат будет блокировать эти каналы.

Показания к применению

Перечень применения БКК достаточно широкий. Основными патологиями, при которых назначают данные лекарственные средства, являются:

  1. Артериальная гипертензия. Это заболевание – основное показание к применению антагонистов кальция. Это обусловлено тем, что основным действием этих лекарственных средств считается именно гипотензивный эффект.
  2. Различные вариации стенокардии, кроме нестабильной формы.
  3. Наджелудочковые аритмии. В целом, возможно применение таких препаратов при различных нарушениях сердечного ритма.
  4. Гипертрофическая кардиомиопатия различной этиологии.
  5. Болезнь Рейно.
  6. Мигрень.
  7. Энцефалопатия.
  8. Нарушения мозгового кровообращения.
  9. Алкоголизм.
  10. Болезнь Альцгеймера.
  11. Старческий делирий.
  12. Хорея Гентингтона.
Читать еще:  Что делать при стенокардии

Кроме того, некоторые представители обладают антигистаминным эффектом, что делает возможным их применение при аллергических реакциях. Так, например, Циннаризин используется при крапивнице и для устранения зуда.

Применение препаратов, блокирующих кальциевые каналы, при вышеперечисленных заболеваниях базируется на том, что они обладают сосудорасширяющим эффектом. Спазм сосудов сопровождает практически все патологии сердечно-сосудистой системы, что вызывает нарушение кровообращения в тканях и гибель клеток.

Кроме этого, блокировка поступления в ткани кальция прерывает механизм отмирания клеток головного мозга, что наблюдается при инсультах, а также острых нарушениях кровообращения. Применение этих препаратов в первые часы заболевания дает возможность предотвратить развитие стойких нарушений со стороны центральной нервной системы, таких как параличи и парезы.

Тем не менее применение блокаторов кальциевых каналов при острых нарушениях мозгового кровообращения в настоящее время ограничено использованием нимодипина при субарахноидальном кровоизлиянии с целью предотвращения вторичной ишемии головного мозга вследствие спазма сосудов. Польза от БМКК при других видах нарушений мозгового кровообращения не была доказана, поэтому в таких ситуациях эти препараты применять не рекомендуется.

Эксперт портала, врач первой категории Тарас Невеличук.

На сегодняшний день стали активно изучать использование блокаторов кальциевых каналов для лечения тяжелых заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера и хорея Гентингтона. Это обусловлено тем, что последнее поколение препаратов обладает психотропным действием, а также защищает клетки головного мозга от воздействия различных негативных факторов. Считается, что регулярный прием блокаторов кальциевых каналов дает возможность существенно продлить срок отсутствия симптомов при болезни Альцгеймера.

Состав блокаторов кальциевых каналов варьируется. Это обусловлено отношением к различным химическим группам. Наряду с наличием основного действующего вещества, в состав этих таблеток входят вспомогательные вещества. Эти компоненты необходимы для формирования лекарственной формы.

Кроме того, выпускаются комбинированные препараты, которые имеют в своем составе, кроме антагонистов кальция, еще и вещества, относящиеся к другим терапевтическим группам. Чаще всего такие препараты комбинируют с нитратами, что широко применяется в кардиологии для лечения стенокардии и кардиомиопатии.

Выпускаются эти препараты в виде таблеток для перорального и сублингвального применения, быстрорастворимых капсул и растворов для внутривенного введения. Стоит отметить, что скорость проявления терапевтического эффекта зависит как от вида БМКК, так и от формы выпуска и пути введения.

Так, наиболее быстро наблюдается снижение артериального давления при введении некоторых препаратов в вену. Особенностью инъекции является то, что препарат нужно вводить очень медленно, чтобы не возникли тяжелые нарушения со стороны сердечной мышцы.

Сублингвальные таблетки рассасывают под языком. Благодаря хорошему кровоснабжению слизистой оболочки ротовой полости, активные вещества быстро всасываются в кровеносное русло и распространяются по организму.

Наиболее долго нужно ждать эффекта при использовании пероральных таблеток. После их приема эффект наступает спустя 30-40 минут (а иногда и позднее), что обусловлено наличием в ЖКТ пищи и длительной выработки ферментов для активации веществ, содержащихся в таблетке.

Преимущества

Основное преимущество антагонистов кальция в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы в том, что эти препараты оказывают одновременно несколько эффектов, способствуя нормализации кровообращения и расширению просвета сосудистого русла.

То есть, помимо того, что блокаторы кальциевых каналов приводят к расширению сосудов, они еще имеют ряд действий, среди которых выделяют:

  1. Усиление выработки мочи. Мочегонный эффект способствует скорейшему снижению артериального давления, что достигается в результате снижения обратного всасывания ионов натрия в почечных канальцах.
  2. Угнетение сократительной функции сердечной мышцы. Слабые сердечные сокращения приводят к снижению систолического давления, которое характеризует силу сокращения сердца.
  3. Антиагрегантное действие. Одним из основных явлений, которое наблюдается при нарушении кровоснабжения и спазме сосудов, считается образование тромбов. Основной механизм, который этому способствует – это агрегация тромбоцитов. То есть, кровяные тельца слипаются между собой, образуя тромбы.

Такие терапевтические эффекты позволяют быстро и эффективно снизить давление, а также снижают риск развития таких опасных осложнений, как инфаркт миокарда и инсульт. Стоит отметить, что такие осложнения часто встречаются при гипертонической болезни.

Применение

Блокаторы кальциевых каналов применяют в зависимости от диагноза, на основе которого проводилось назначение, а также выбора конкретного препарата. Самостоятельное использование этих лекарственных средств запрещено, так как их неправильное применение может вызвать отравление или развитие нежелательных эффектов.

Перед использованием необходимо пройти полноценное обследование, целью которого является выявление диагноза для назначения и наличия сопутствующих патологий, которые могут быть противопоказаниями к применению.

Наиболее распространенные схемы лечения артериальной гипертензии следующие.

  • Нифедипин принимают от 5 до 10 мг по 4 раза в сутки (этот препарат чаще всего используют с целью быстрого снижения АД).
  • Амлодипин, Исрадипин, Фелопидин назначаются по 2,5 мг. Если желаемый эффект не наблюдается, то постепенно дозу могут повышать до 10 мг. Фелопидин разрешено принимать по 2 раза в день, а другие представители принимаются не более одного раза в день, так как обладают высоким токсическим действием на организм.
  • Дозировка Верапамила варьируется от 40 до 120 мг на один прием. Она повышается постепенно до тех пор, пока не появится стойкий терапевтический эффект. При развитии гипертонического криза возможно внутривенное введение Верапамила. Стоит крайне осторожно вводить этот препарат, под контролем гемодинамических показателей. Это средство чаще используют для лечения наджелудочковых нарушений сердечного ритма, а не при артериальной гипертензии.
  • Галлопамил. Этот препарат назначают по 50 мг на один прием. Суточная доза не должна превышать 200 мг, а лучше, если она будет составлять 100 мг, то есть назначают два приема препарат в сутки.

При других патологиях блокаторы кальциевых каналов назначаются сугубо индивидуально, с учетом возраста, пола и наличия других заболеваний у человека.

Критерием эффективности лечения антагонистами кальция является стойкое снижение артериального давления. Кроме того, необходимо контролировать работу сердца, в особенности при лечении Верапамилом и его производными. Для этого регулярно проводится обследование с помощью ЭКГ, в результатах которого можно выявить функциональные нарушения.

Противопоказания

Основными противопоказаниями к применению антагонистов кальция являются такие заболевания и состояния:

  1. Острый инфаркт миокарда. Это острое заболевание является абсолютным и одним из важнейших противопоказаний, так как применение этих препаратов повышает риск летального исхода.
  2. Нестабильная стенокардия.
  3. Пониженное артериальное давление.
  4. Тахикардия (для группы нифедипина). Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов приводят к рефлекторному повышению частоты сердечных сокращений, что связано с понижением давления. Наличие ускоренного сердечного ритма может стать причиной серьезных нарушений в работе сердца.
  5. Брадикардия (для группы верапамила).
  6. Хроническая и острая сердечная недостаточность. Наличие у пациентов сердечной недостаточности требует исключения применения антагонистов кальция, так как оно может стать причиной перехода состояния в стадию декомпенсации. В такой ситуации может развиться отек легкого, другие опасные осложнения.
  7. Период беременности и кормления грудь.
  8. Дети до 14 лет. В редких случаях разрешено применение Верапамила у детей, но это требует особого подхода к выбору дозировки.
  9. Индивидуальная непереносимость препарата.
  10. Заболевания печени и почек, которые сопровождаются недостаточностью их функции.

Кроме того, при назначении препаратов необходимо учитывать побочные действия, среди которых выделяют:

  • развитие периферических отеков, которые вызваны расширением сосудистого русла;
    чувство жара в конечностях и области лица;
  • головные боли;
  • тахикардия (рефлекторная реакция на снижение тонуса сосудов при приеме препаратов из группы нифедипина);
  • брадикардия (чаще всего в ответ на введение верапамила);
  • запоры.

Кроме того, должно учитываться взаимодействие с другими лекарственными группами. Так, категорически запрещено использовать некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем) с сердечными гликозидами, β-блокаторами, Новокаинамидом и противосудорожными средствами.

Помимо этого, наблюдается усиление побочных эффектов при использовании антагонистов кальция вместе с нестероидными противовоспалительными средствами и сульфаниламидными препаратами.

Разрешено сочетать эту группу лекарственных средств с такими препаратами:

  1. Ингибиторы АПФ.
  2. Нитраты.
  3. Мочегонные средства.

В некоторых ситуациях препарат может быть отменен в результате его неэффективности у данного пациента, что требует пересмотреть выбор и назначить препарат с другим механизмом действия.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ (Ч.1)

Блокаторы кальциевых каналов имеют наибольшее функциональное значение при сердечно–сосудистой патологии.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Читать еще:  Методы определения группы крови и резус фактора

В ионах Са 2+ очень нуждаются мышечные клетки, которые его используют для выполнения своей основной функции — сокращения. Следовательно, чем больше ионов Са 2+ находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают.

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са 2+ ), не связанному с белками. Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке. Кальций в клетке должен находиться в неизменной концентрации, иначе процессы, зависимые от него, будут нарушаться, поменяют свою мембранную проводимость и ритмичность. Каждая клетка сама поддерживает концентрацию ионов на определенном уровне посредством специфических каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Назначение этих каналов состоит в осуществлении контроля над концентрацией ионов в самой клетке или за ее пределами. В состоянии покоя концентрация ионов кальция внутри клетки ниже, чем концентрация их во внеклеточном пространстве, при этом по обе стороны мембраны существует электрическая разность потенциалов (мембранный потенциал).

Все это создает огромный градиент концентраций для диффузии ионов кальция внутрь клетки. Кальций стремится любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Для ионов кальция кальциевые каналы высокоселективны. Следовательно, нужно заблокировать каналы таким образом, чтобы они не пропускали пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и защитить мышечные волокна от избыточного напряжения. Будучи закрытыми, каналы неактивны и непроницаемы, а при их активации возникает специфический ток ионов и через каналы устремляются миллионы ионов кальция, которые движутся внутрь клетки.

Кальциевые каналы цитоплазматической мембраны подразделяются на несколько типов и различаются на рецептор–зависимые и потенциал-зависимые. Рецептор–зависимые кальциевые каналы связаны со специфическими рецепторами и открываются при их возбуждении. Потенциал–зависимые кальциевые каналы неоднородны и открываются при деполяризации клеточной мембраны. Эти каналы подразделяются на 5 типов (L-, R-, Т-, N- и Р-тип).

L–тип — медленные каналы, открываются на длительный период в мускулатуре кровеносных сосудов, миофибриллах сердечной мышцы, проводящей системе (синоатриальном пути, атриовентрикулярном узле, волокнах Пуркинье). В настоящее время эти кальциевые каналы основные, через которые действуют лекарственные средства, широко применяемые при сердечно–сосудистых заболеваниях. R-тип обнаружен в эндотелии сосудов.

Т–тип — быстрые каналы, открываются на короткий период и локализуются в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, клетках синусового и АВ–узла, а также в нейронах таламуса. С этими каналами связано действие противосудорожного (противоэпилептического) средства – Этосуксимида, который блокирует вольтаж–зависимые кальциевые каналы, снижает порог потенциала действия, ритмических разрядов в нейронах и применяется только в терапии абсансов.

N–тип находится в окончаниях сенсорных нейронов и периферической нервной системе. Аналоги гамма–аминомасляной кислотыПрегабалин (ТН «Лирика») и Габапентин (ТН «Тебантин»), не обладают ГАМК–ергическими свойствами и не влияют на метаболизм ГАМК. Эти препараты связываются с субъединицами кальциевых каналов и блокируют их в ЦНС, при этом нарушается процесс релиза (выброса из везикул) глутамата (возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты). Прегабалин проявляет значительный анальгезирующий и противосудорожный эффект. Курсовой прием препарата помогает снизить болевые проявления диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и фибромиалгии. Используются в терапии парциальных и вторично-генерализованных судорог. Габапентин снижает поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли, и применяется для их снижения. Другими механизмами действия Габапентина при нейропатической боли являются уменьшение глутамат–зависимой гибели нейронов, увеличение синтеза ГАМК и подавление высвобождения нейротрансмиттеров моноаминовой группы. Препарат эффективен при эпилептических судорогах с вторичной генерализацией.

Р–тип располагается в крупных эфферентных нервных клетках Пуркинье в коре мозжечка, принимающего участие в координации движений, делает движения точными и целенаправленными. Однако препаратов, влияющих на этот тип кальциевых каналов, пока еще нет.

Антагонисты кальция, применяемые при сердечно-сосудистых заболеваниях, обратимо блокируют потенциал–зависимые медленные кальциевые каналы L–типа цитоплазматической мембраны, при этом падает концентрация кальция и высвобождение депонированного кальция из системы каналов саркоплазматического ретикулума, что препятствует проникновению ионов кальция в миофибриллы, и они расслабляются. При недостатке ионов кальция ингибируется киназа легких цепей миозина, блокируется перенос фосфатной группы с АТФ на миозин. Молекулы тропомиозина располагаются так, что прикрепление поперечных мостиков миозина к актиновым цепям становится невозможным, наступает расслабление гладких мышц сосудистой стенки и просвет сосудов увеличивается. Эти процессы идут довольно медленно, при этом уменьшается потребление энергии АТФ, ее расщепление и, следовательно, ограничивается использование кислорода. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция направлен на медленные кальциевые каналы L–типа, находящиеся в различных гладкомышечных тканях, а также в бронхиальных мышцах и скелетной мускулатуре.

Препараты блокируют прохождение кальция внутрь клетки, являются конкурентными антагонистами в отношении потенциал–зависимых медленных кальциевых каналов L–типа при заболеваниях сердца, спастических нарушениях артериальных сосудов или сосудов мозга. Наиболее выраженными фармакологическими эффектами являются антиангинальное, антигипертензивное и антиаритмическое действие. Слабо проявляются эффекты: антиатеросклеротические, антиишемические, антиагрегантные, бронхолитические и токолитические.

По химической структуре антагонисты кальция относятся к разным химическим группам и классифицируются так:

1.1. Периферические вазоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов L–типа, в основном это производные 1,4 дигидропиридина (пиридинкарбоновой кислоты):

  • 1-е поколение — Нифедипин (Кордафен, Кордипин, Адалат);
  • 2-е поколение — Фелодипин (Плендил), Исрадипин (Ломир), Амлодипин (Норваск, Корди Кор), Левамлодипин (ЭсКорди Кор);
  • 3-е поколение — Лацидипин (Сакур), Лерканидипин (Леркамен 10/20);

1.2. Кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов L–типа:

  • производное фенилалкиламина (аминовалериановой кислоты) — Верапамил (Изоптин, Финоптин);
  • производное бензотиазепина — Дилтиазем (Кардил);

2.1 Центральные вазоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов L-типа, улучшающие мозговое кровообращение:

  • производное 1,4 дигидропиридина (пиридинкарбоновой кислоты) — Нимодипин (Нимотоп);
  • производное пиперазина — Циннаризин (Стугерон).

Блокируя медленные кальциевые каналы, эти лекарственные средства относят к антагонистам кальция. В результате снижается транмембранный кальциевый ток в гладкомышечных клетках сосудов, в кардиомиоцитах и развиваются антиангинальный, антигипертензивный, антиаритмический эффекты. Производные дигидропиридина обладают выраженным миотропным вазодилатирующим эффектом. Действие этой группы препаратов на стенку периферических сосудов приводит к их дилатации, снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и артериального давления (АД).

Антиангинальный эффект антагонистов кальция обусловлен улучшением перфузии миокарда при ишемии вследствие:

  • предупреждения и купирования спазма коронарных сосудов;
  • за счет расширения периферических артерий и артериол;
  • снижения общего периферического сопротивления сосудов;
  • прямого отрицательного инотропного действия;
  • уменьшения постнагрузки сердца.

Антигипертензивный эффект блокаторов кальциевых каналов вызван способностью снижать тонус артерий и артериол за счет уменьшения трансмембранного тока ионов кальция внутрь гладкой мускулатуры. Периферическая вазодилатация обусловлена снижением концентрации свободного кальция в цитозоле гладкой мускулатуры сосудов, при этом снижается системное артериальное давление. Имея наивысший тропизм к сосудам и оказывая быстрое гипотензивное действие уже через 15 мин. после сублингвального приема, эта группа препаратов обладает большим преимуществом перед другими группами препаратов.

Антиаритмическим эффектом производные 1,4 дигидропиридина практически не обладают. Иногда возникает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма Са 2+ вызывают незначительное угнетение агрегации тромбоцитов и препятствуют образованию тромбов. Однако этот эффект выражен в меньшей степени.

Производные дигидропиридина

Действующие вещества, принадлежащие к группе «Производные дигидропиридина «

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса.
Антигипертензивное действие обусловлено прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Предполагается, что антиангинальное действие амлодипина связано с его способностью расширять периферические артериолы; это приводит к уменьшению ОПСС, рефлекторная тахикардия при этом не возникает.
В результате происходит снижение потребности миокарда в кислороде и потребления энергии сердечной мышцей. С другой стороны, амлодипин, по-видимому, вызывает расширение коронарных артерий крупного калибра и коронарных артериол как интактных, так и ишемизированных участков миокарда.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов.
Тормозит прохождение ионов кальция через мембраны за счет блокады рецепторов потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудов и миокарде. При острой ишемии сердечной мышцы, реперфузионных повреждениях миокарда расширяет коронарные артерии, усиливает кровоснабжение очага ишемии, способствует увеличению доставки кислорода, улучшает морфофункциональное состояние ишемизированной зоны.
Проявляет выраженную антиаритмическую и умеренную антигипертензивную активность. Восстанавливает энергетический и белковый обмен, нормализует электролитный баланс.

Блокирует кальциевые каналы, ингибирует вход ионов кальция в клетки гладких мышц сосудистой стенки и миокардиоциты, уменьшает их способность к сокращению.
Проявляет селективность в отношении гладкой мускулатуры сосудов по сравнению с миокардом. Понижение концентрации ионов кальция в клетках гладкой мускулатуры сосудистой системы приводит к расширению коронарных артерий и периферических артерий и артериол.
Гипотензивный эффект, обусловленный в основном вазодилатацией и уменьшением ОПСС, сопровождается рефлекторной тахикардией, которая маскирует отрицательный инотропный эффект. Не угнетает синусно-предсердный или предсердно-желудочковый узел.

Читать еще:  Кроверазжижающие препараты названия

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина.
Оказывает специфическое действие преимущественно на кальциевые каналы гладких мышц сосудов. Вызывает расширение периферических артериол, уменьшение ОПСС, снижение АД. Специальные исследования показали, что лацидипин не влияет на автоматизм синоатриального узла и не замедляет проведение возбуждения через AV узел. Не вызывает угнетения сократимости миокарда..

БМКК, производное дигидропиридина, S (-) изомер амлодипина; обладает более выраженным фармакологическим действием, чем R (+) амлодипин.
Блокирует Ca2+ каналы, ингибирует трансмембранный переход Ca2+ в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антиангинальное действие, а также длительный дозозависимый гипотензивный эффект.
Разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД через 2–4 ч после приема, которое сохраняется в течение 24 ч (в положении лежа и стоя).
.

Блокатор «медленных» кальциевых каналов, производное дигидропиридинового ряда, ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов.
Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление сосудов. Обладает пролонгированным антигипертензивным действием благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов.
Отрицательное инотропное действие отсутствует. Несмотря на относительно короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина.
Избирательно взаимодействует с кальциевыми каналами типа L и блокирует трансмембранное поступление ионов кальция. Оказывает сосудорасширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга.
Предотвращает или устраняет спазм сосудов, вызываемый различными сосудосуживающими биологически активными веществами. Вызывает более выраженное увеличение перфузии в участках головного мозга с недостаточным кровоснабжением (по сравнению с участками с нормальным кровоснабжением).

Блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина.
Оказывает антиангинальное, гипотензивное действие. Уменьшает ток экстрацеллюлярного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий.
Уменьшает количество функционирующих каналов без влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина.
Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.
Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Расширяет коронарные и периферические артерии, снижает ОПСС, АД и незначительно — сократимость миокарда, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде.

Блокатор кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина.
Оказывает гипотензивное, антиангинальное действие. Уменьшает поступление экстрацеллюлярного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий.
Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина.
Подобно другим производным дигидропиридина, фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток артериальных сосудов, чем к кальциевым каналам кардиомиоцитов. Блокируя кальциевые каналы и нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки артериальных сосудов, вызывает их расширение, уменьшает ОПСС и понижает АД.
Уменьшает постнагрузку на сердце. Практически не оказывает угнетающего действия на сократимость и проводимость миокарда, вызывает умеренно выраженную рефлекторную тахикардию. Увеличивает коронарный кровоток. Уменьшает поступление внеклеточного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах снижает высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.

Производные 1,4-дигидропиридина

В 1980-90-х годах были синтезированы эффективные вазодилататоры и антигипертензивные средства, производные 1,4-дигидропиридина.

Структурной основой производных 1,4-дигидропиридина является 1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота:

Общая формула лекарственных веществ, производных 1,4-дигидропиридина:

В молекулах этих лекарственных веществ имеются две сложноэфирные группы. В положении 4 присоединен фенильный радикал с нитрогруппой (или атомом хлора) в положении 2’.

Из производных 1,4-дигидропиридина будут рассмотрены нифедипин (фенигидин), амлодипина безилат (табл. 60.6) и никардипин.

Синтез этих лекарственных веществ состоит в конденсации ароматических альдегидов с производными ацетоуксусного эфира (в присутствии солей аммония).

Общая схема синтеза:

60.6. Свойства производных 1,4-дигидропиридина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Nifedipine— нифедипин (Фенигидин) 2,6-диметил-4-(2’-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир Желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок. Разлагается на свету. Т. пл. 169–174 °C
Amlodipine Besylate— амлодипина безилат (Норваск) 3-этил-5-метиловый эфир(±)-2-[(аминометокси)метил]-4-о-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты безилат Белый кристаллический порошок

Нифедипин, являющийся нитропроизводным, представляет собой желтый кристаллический порошок, разлагающийся на свету. Он практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, легко растворим в ацетоне и очень легко — в эфире. Амлодипина безилат — белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде, умеренно растворимый в этаноле.

Для испытания на подлинность нифедипина и амлодипина безилата используют ИК-спектры, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов.

УФ-спектр поглощения амлодипина безилата в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0,1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле). УФ-спектр 0,002%-ного раствора нифедипина в этаноле в области 215-390 нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм.

Подлинность нифедипина подтверждают также методом ТСХ на пластинках Кизельгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1 (70:20:10). Допускается наличие одного пятна, соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля. Этот же метод используют для определения посторонних примесей в амлодипине (не более 1%).

Раствор нифедипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора гидроксида калия приобретает красное окрашивание (реакция на наличие нитрогруппы):

Для испытания подлинности нифедипина используют реакцию гидрирования нитрогруппы до аминогруппы (цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием с N-(нафтил)-этилендиамином.

Методом ВЭЖХ устанавливают подлинность и выполняют количественное определение нифедипина, сравнивая пики растворов испытуемого и стандартного образцов. Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол (50:25:25), детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина.

Количественное содержание нифедипина определяют также спектрофотометрическим методом при длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Растворы нифедипина следует готовить перед выполнением анализа, хранить и работать с ними в темноте или при освещении светом с длиной волны более 420 нм.

Амлодипина безилат идентифицируют в таблетках методом ТСХ, сравнивая хроматограммы испытуемого и стандартного растворов. Содержание амлодипина безилата выполняют спектрофотометрическим методом после извлечения 0,01 М раствором хлороводородной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм. Расчеты выполняют после параллельного измерения оптической плотности стандартного образца в том же растворителе. Количественное определение амлодипина может быть выполнено методом ВЭЖХ подобно нифедипину, путем сравнения площадей пиков испытуемого и стандартного образцов.

Сходным с нифедипином и амлодипином по химической структуре, свойствам и способам испытаний является никардипин (Nicardipine Hydrochloride):

Хранят нифедипин и никардипин по списку Б, в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте, чтобы предотвратить разложение. Амлодипина безилат хранят при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте.

Производные 1,4-дигидропиридина — это одна из групп лекарственных веществ, относящихся к числу «антагонистов ионов кальция». Они регулируют многие физиологические процессы, расширяют коронарные и артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде, оказывают гипотензивное действие.

Применяют внутрь нифедипин (по 0,01 г), никардипин (по 0,02 г), амлодипина безилат (по 0,005 г) в виде таблеток как антиангинальные средства при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии. Нифедипин является короткодействующим (период полувыведения 3-4 часа), амлодипин — длительно действующим (35-50 часов) лекарственным средством.

ГЛАВА 61.

ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА

Общая характеристика

Тpопан представляет собой бициклическое основание, включающее два конденсированных цикла — пирролидин и пиперидин:

Тропан является структурной основой ряда алкалоидов и их синтетических аналогов. По химическому строению они могут быть разделены на две группы: производные спирта тропина и производные оксикислоты экгонина (тpопин-2-каpбоновой кислоты):

Фармакологическая активность соединений тропана находится в зависимости от стереоструктуры. Для тропановой системы характерно разноплоскостное расположение атомов. Наиболее устойчивы две конфигурации пиперидинового цикла — форма «седла» и форма «кресла»:

Предполагают, что для лекарственных веществ производных тропана наиболее вероятна форма «седла».

В зависимости от положения OH-группы при C3 могут существовать стереоизомеры (тропин и псевдотропин), производные которых отличаются по физико-химическим свойствам и фармакологической активности:

Ссылка на основную публикацию
×
×
Adblock
detector